Artigo: Insuficiência Respiratória em Crianças com Leucemia Aguda


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No contexto mundial, o tipo mais frequente de câncer em crianças e adolescentes é a leucemia. Dados norte-americanos mostram que cerca de 30% dos tumores na infância são leucemia. No Brasil, observou-se também o predomínio das leucemias como tumor mais frequente, com percentual mediano de 29%. A maior incidência ocorreu na faixa etária de 1 a 4 anos, com percentual mediano de 31,6% (1).

As taxas de sobrevida aumentaram bastante nas últimas décadas, graças ao uso de terapia combinada e de avanços no uso de agentes quimioterápicos. A sobrevida após 5 anos, de cerca de 4% na década de 60, passou para 73% na década de 80, dependendo do tipo de leucemia(2). A combinação de quimioterápicos novos, radioterapia, transplantes de medula óssea, melhor suporte de terapia intensiva, desenvolvimento de centros especializados e abordagem multidisciplinar fez com que ocorressem enormes avanços no tratamento tanto da patologia de base como das complicações decorrentes de sua terapia(3).


O tratamento poliquimioterápico tem como objetivos induzir uma remissão clínica e hematológica, manter a remissão, prevenir a recorrência em sistema nervoso central (SNC) e tratar as complicações da terapia e da doença. O transplante de medula óssea (TMO) para os casos de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) em primeira remissão tem sido indicado na maioria dos centros especializados, porém seu papel na Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é controverso. Nestes casos, a única indicação considerada consenso é para as crianças em primeira remissão que apresentem uma fusão cromossômica específica (denominada cromossomo Philadelphia)(2).

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Apesar da elevada taxa de sobrevida observada atualmente, os benefícios do tratamento intensificado para a leucemia aguda devem ser pesados contra os consequentes riscos aumentados de sua toxicidade(4). Em um acompanhamento em longo prazo da função pulmonar de crianças submetidas a tratamento para LLA, que não incluía transplante de medula óssea ou irradiação em medula espinhal, foram observadas alta incidência de insuficiência ventilatória subclínica, do tipo restritiva, e uma alta frequência de padrões restritivos na curva fluxo-volume. Tais alterações mostraram relação direta com menor idade à época do tratamento e à intensidade do tratamento utilizado, com altas doses cumulativas de alguns quimioterápicos específicos e maior frequência no uso de irradiação craniana(5).

Complicações pulmonares são frequentemente encontradas em pacientes com leucemia aguda, apresentando uma incidência de 40%(6). Elas são normalmente causadas por um dos cinco mecanismos patogênicos seguintes: extensão da doença de base para os pulmões; infecções oportunistas; reação pulmonar à terapia (drogas, irradiação ou transplante de medula óssea); um processo patológico novo, não-relacionado; ou qualquer combinação destes mecanismos(7). Os processos infecciosos são a causa em 92,4% dos casos(6).

Devido ao elevado grau de comprometimento da qualidade de vida e à alta taxa de mortalidade relacionados às alterações pulmonares observadas em pacientes com leucemia, o objetivo do presente estudo foi avaliar a ocorrência, as características e o manejo da insuficiência respiratória em crianças com leucemia aguda.

MATERIAIS E MÉTODOS

Os artigos selecionados para esta revisão foram pesquisados no dia 22 de março de 2011, a partir de um computador da biblioteca do Hospital do Câncer I (Instituto Nacional de Câncer/INCA), na cidade do Rio de Janeiro (RJ). A base de dados eletrônica consultada foi a MEDLINE/Pubmed, através das seguintes palavras-chave: "respiratory failure in children with acute leukemia". Foram encontrados 90 artigos relacionados. Os critérios de inclusão para esta revisão foram: estar diretamente relacionado ao tema; estar escrito em português, inglês ou espanhol; e ser de acesso livre e gratuito. Sessenta e três artigos não se enquadraram nos critérios propostos, restando, então, 27 artigos para serem inseridos neste trabalho.

CLASSIFICAÇÃO DA LEUCEMIA

As leucemias são classificadas como agudas e crônicas, tomando-se como base o nível de maturação da população neoplásica. As do tipo aguda, que são objeto deste estudo, caracterizam-se por um grave defeito de maturação, induzindo a um acúmulo de células imaturas (blastos). A diferenciação entre linfocítica e não-linfocítica (ou mieloide) é feita pela análise da morfologia dos blastos da medula óssea(2).

Na faixa etária pediátrica, o mais comum são as leucemias agudas, sendo a do tipo linfocítica aguda (LLA) a mais incidente (85% dos casos). A leucemia não-linfocítica (mieloide) aguda (LMA) ocorre em 20% dos casos. Apenas de 3 a 5% dos casos de leucemia mieloide crônica (LMC) ocorrem em crianças, sendo que 80% destes são em crianças com mais de 4 anos(2).

FATORES DE RISCO PARA LEUCEMIA

Os determinantes de risco para a LMA em crianças menores de 5 anos associados à exposição dos pais são o tabagismo, o uso materno de maconha durante a gravidez e a exposição a pesticidas(2). Outros fatores, associados às LLA, são o tabagismo, idade materna, antecedentes maternos de aborto e/ou filhos nascidos mortos, nível educacional dos pais e exposição ocupacional (como indústrias químicas, metalúrgicas e que propiciam exposição a pesticidas). Alguns fatores estão relacionados a antecedentes genéticos, como síndrome de Down, síndrome de Schwachman-Diamond e anemia de Falconi, e antecedentes familiares, como a presença de irmão gêmeo com LLA. Há ainda uma associação de maior risco de leucemia com sobrepeso ao nascer, ordem de nascimento na constelação familiar e exposição intra-útero a raio-X(2).

INSUFICIÊNCIA RESPIRATÓRIA DE ORIGEM INFECCIOSA

As principais alterações imunológicas que predispõem a criança em tratamento para leucemia são: granulocitopenia; defeitos na função das células T e B; e alterações causadas pelo rompimento das barreiras tegumentares e mucosas normais. As infecções virais são as que mais comumente afetam os pacientes imunocomprometidos, especialmente por Pneumocystis carinii(8).

Nas fases precoces do tratamento, as complicações tóxicas são primeiramente os eventos infecciosos(4). No início do tratamento, a insuficiência da medula óssea devido à infiltração leucêmica é o principal problema. Já na fase de consolidação, a supressão medular e a toxicidade pulmonar e sistêmica cumulativa devido à quimioterapia intensiva facilitam a ocorrência de pneumonias fúngicas oportunísticas, bem como outras complicações infecciosas e não-infecciosas. Entretanto, na fase de maturação, na qual a intensidade do tratamento diminui, a frequência de complicações pulmonares infecciosas é menor e elas podem ser tratadas mais rapidamente e com mais sucesso com antibióticos orais(6). Os quadros infecciosos podem também levar à obstrução em vias aéreas superiores, comprometendo ainda mais o quadro do paciente, inclusive podendo levar à necessidade de entubação naso/orotraqueal ou à traqueostomia(9).

A pneumonia é a complicação respiratória de origem infecciosa mais comum, com uma incidência de 17,2% a 34% e uma taxa de mortalidade de 6,4% a 22% na população pediátrica com esta patologia. Os principais fatores relacionados à mortalidade são: necessidade de ventilação mecânica; necessidade de fluxo > 3l/min via cânula nasal para ter uma SpO2 > 95%; submissão a TMO; a extensão dos infiltrados pulmonares no momento do estabelecimento da pneumonia; score radiográfico alto; neutropenia; frequência respiratória elevada; ausência de remissão completa; taquicardia; infiltrados pulmonares desenvolvidos a mais de 14 dias após a admissão; sepse; choque; e presença de comorbidades(6,10). O estudo de Randle e cols, em 1996, evidenciou que a necessidade de oxigênio suplementar é o principal fator preditivo de mortalidade. Tal requisição refletiria os sinais precoces de comprometimento severo da relação ventilação-perfusão ou shunt intrapulmonar, que são aspectos comuns da Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA)(10). A fisiopatologia dos quadros de pneumonia em crianças com leucemia, especialmente os desencadeados por Pneumocystis carinii, envolve: adesão dos microorganismos às células alveolares, com necrose focal; aumento da permeabilidade capilar; lesão à membrana basal; e consequentes transudato e exsudato de componentes plasmáticos. A deposição de debris celulares nos alvéolos contribui para a piora da troca gasosa. Nestes casos, geralmente torna-se necessário o uso de ventilação mecânica com altas pressões positivas para se obter uma oxigenação satisfatória, aumentando o risco de barotrauma(4).

A infecção por adenovírus tem se tornado uma complicação relativamente frequente em crianças submetidas a TMO, e sua manifestação sintomática apresenta uma taxa de mortalidade de 10 a 40%. Rector e cols, em 2002, relataram um caso letal de um menino de 8 meses de idade, com diagnóstico de leucemia mielomonocítica juvenil, submetido a transplante de células-tronco em sangue periférico, que desenvolveu uma infecção por adenovírus tipo 2 disseminada, cursando com hipoxemia e edema pulmonar, com insuficiência respiratória e necessidade de ventilação mecânica(11). Segundo Randle e cols, a taxa de mortalidade nos pacientes submetidos a TMO é de cerca de 58%, comparada com a de 22% naqueles que não o receberam. Tal diferença provavelmente se deve ao fato de que o regime de indução usado na preparação para o transplante aumenta a suscetibilidade ao desenvolvimento de edema pulmonar não-cardiogênico e pneumonia(10).

A bacteremia causada por estreptococos do grupo Viridans também é uma causa importante de infecção em crianças com câncer e nas submetidas a transplante de células-tronco. Pacientes com este tipo de infecção são reconhecidamente um grupo de risco para o desenvolvimento de uma síndrome tóxica do tipo choque, conhecida como Síndrome de Choque por Estreptococo Viridans (ou VSSS, na sigla em inglês). Ela se caracteriza por hipotensão e SDRA, com uma taxa de mortalidade de 40% a 100%. Os fatores de risco para a bacteremia por este patógeno incluem grau de neutropenia, mucosite oral, administração de altas doses de citarabina, profilaxia antimicrobiana com cotrimoxazole ou fluoroquinolone, diagnóstico de LMA e administração de anticorpo antilinfócito monoclonal. O estudo de Gassas e cols, em 2004, apresentaram uma incidência de 18% de VSSS entre as crianças com câncer e as submetidas a transplante de células-tronco, e que apresentavam o quadro de bacteremia por estreptococo Viridans(12).

A recente pandemia de influenza A (H1N1), ocorrida em 2009, evidenciou uma significativa taxa de morbidade e mortalidade, principalmente nos casos graves, que podem levar à insuficiência respiratória aguda e à necessidade de ventilação mecânica invasiva ou não-invasiva. O impacto desta infecção nas crianças com câncer ainda não está definido, porém uma série de casos de Elbahlawan e cols, em 2011, abrangendo 5 crianças com esta patologia (sendo 2 com LLA), evidenciou quadros de hipoxemia severa, com relação PaO2/FiO2 média de 56. No grupo estudado, todos necessitaram de ventilação mecânica invasiva, com parâmetros elevados e com terapias adjuvantes (ventilação de alta frequência, óxido nítrico ou surfactante). Entretanto, devido à terapêutica agressiva instituída, todos apresentaram bom desfecho e receberam alta hospitalar sem complicações. Segundo os autores, as crianças com câncer (incluindo a leucemia) e com insuficiência respiratória aguda associada à H1N1 podem desenvolver uma doença mais severa, com hipoxemia mais pronunciada, mas com resultados favoráveis(13).

INSUFICIÊNCIA RESPIRATÓRIA DE ORIGEM NÃO-INFECCIOSA

Dentre os processos não-infecciosos, os quais podem simular uma infecção e complicar o trabalho diagnóstico, destacam-se hemorragia pulmonar, edema pulmonar, lesão pulmonar induzida pelas drogas medicamentosas, pneumonite por irradiação, infiltração leucêmica no pulmão, pneumotórax, tromboembolismo pulmonar, leucostase e doença enxerto-contra-hospedeiro(6,8).

Os quimioterápicos podem produzir problemas pulmonares direta ou indiretamente. No primeiro caso, os efeitos podem ser por pneumonite/fibrose crônica ou reação de hipersensibilidade. Os pacientes apresentam tosse seca, dispneia e febre, que podem aparecer dias a meses após a exposição às drogas. Já no segundo caso, os problemas ocorrem devido à mielossupressão, resultando em hemorragia pulmonar, ou a efeitos cardíacos (edema pulmonar cardiogênico)(8).

A hemorragia direta no parênquima pulmonar é uma complicação potencialmente séria da leucemia. Ela pode estar relacionada a outras condições patológicas, tais como infecção, infiltração leucêmica direta ou trombocitopenia. Entretanto, pacientes com contagem de plaquetas normal ou mesmo elevada podem apresentar tendência a sangramentos generalizados, tendo este fato sido atribuído a defeitos qualitativos das plaquetas, incluindo agregação plaquetária deficiente e morfologia anormal(14). Um fator complicador à hemorragia pulmonar é quando ocorre também hemorragia em retrofaringe e laringe, aumentando o risco de dificuldade respiratória e possível asfixia(9).

A inserção de cateter venoso central é um procedimento necessário durante o tratamento da leucemia. Entretanto, obstrução aguda de vias aéreas pode ser uma complicação precoce ou tardia deste procedimento. A formação de hematoma cervical pode causar obstrução respiratória aguda, requerendo imediata entubação traqueal. A cateterização de veia jugular interna pode ser complicada por hemoptise, hematoma cervical e obstrução de via aérea, possivelmente devido a uma fístula envolvendo a veia, a artéria carótida e a traqueia. Além disso, a inserção de cateter em subclávia em pacientes trombocitopênicos pode resultar em hematoma mediastinal, derrame pleural bilateral e pneumotórax, levando a desconforto respiratório grave(14).

As principais complicações pulmonares não-hemorrágicas da LLA incluem compressão traqueal, síndrome de veia cava superior (SVCS), infiltração leucêmica e leucostase. A compressão traqueal pode ser secundária a uma massa mediastinal ou a linfadenopatia. A SVCS caracteriza-se por uma compressão das vias aéreas decorrente de uma veia cava superior obstruída e distendida(14).

A irradiação proveniente da radioterapia e o uso de agentes quimioterápicos são há muito tempo reconhecidos como fatores predisponentes aos riscos de desenvolvimento de doenças pulmonares graves(4). Além disso, tem sido significante a associação de transplante de células-tronco hematopoiéticas (como o transplante de medula óssea) com complicações pulmonares, tais como bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar, as quais levam a um prognóstico ruim, com apenas 35% de casos de sobrevida após 3 anos do diagnóstico(15). Tudo isso pode produzir uma situação em que a doença primária é curada, porém o paciente morre devido a complicações pulmonares de seu tratamento(16).

Cerca de 20% dos casos de complicações pulmonares pós-TMO não são de origem infecciosa. A insuficiência respiratória hipoxêmica aguda é uma complicação grave do TMO e está associada com diversas anormalidades patológicas, incluindo lesão alveolar difusa (característica da SDRA), pneumonite intersticial não-específica, pneumonia infecciosa e hemorragia pulmonar(17). Os achados clínicos da hemorragia alveolar difusa (HAD) incluem tosse não-produtiva (normalmente sem hemoptise), dispnéia, hipoxemia, redução do hematócrito e infiltrados difusos na radiografia de tórax. Os sintomas frequentemente coincidem com a recuperação dos neutrófilos, em uma média de 1 a 3 semanas após o TMO(18).

Outra complicação peculiar e grave da leucemia, e relacionada ao TMO, é a acidose lática do tipo B. Ela se torna ainda mais fatal quando associada à hipoglicemia refratária à terapêutica. Tal quadro pode levar a insuficiência respiratória central, com acidose respiratória associada, e necessidade de ventilação mecânica. O prognóstico destes casos é reservado(19).

Há uma peculiaridade referente à leucemia promielocítica aguda, um subtipo de LMA. Este subtipo responde muito bem ao tratamento realizado com agentes antracíclicos associados ao ácido all trans retinoico (ATRA), com taxas de remissão completa superiores a 90%. Entretanto, de 6 a 27% dos pacientes desenvolvem a Síndrome do Ácido Retinoico (SAR), caracterizada por febre de origem inexplicada, ganho de peso, edema generalizado, insuficiência respiratória aguda, derrame pleural e/ou pericárdico, hipotensão arterial e insuficiência renal(20). Pode cursar com leucocitose e infiltração parenquimatosa por células mieloides maduras. A insuficiência respiratória é a manifestação mais grave de todas, com evolução variável(21). Seu diagnóstico é clínico, embora anormalidades radiológicas sejam comuns, tais como infiltrado pulmonar em vidro fosco, cardiomegalia, aumento do pedículo vascular pulmonar, linhas septais e derrame pleural. A mortalidade associada a SAR é alta (5% -18%)(20).

A hiperleucocitose, definida como uma contagem de leucócitos maior do que 100 x 10*9/l, está frequentemente associada a morbidade e mortalidade precoces em crianças com leucemia aguda (22). Ela representa não só uma carga tumoral absoluta grande, como também é um fator de risco principal para complicações importantes e ameaçadoras à vida, tais como: leucostase pulmonar, anormalidades metabólicas, coagulopatia severa, falência de múltiplos órgãos e Síndrome de Lise Tumoral(23,24). A apresentação clínica da hiperleucocitose depende da linhagem celular de blastos leucêmicos (linfoide x mieloide), do número de blastos circulantes, da idade do paciente e seu performance status (PS), e da coexistência de desordens metabólicas e de coagulação. As hemorragias intracranianas e a insuficiência respiratória são os principais causadores de morte precoce nos casos de hiperleucocitose, devido à leucostase(24). Em um estudo feito com 48 pacientes com LMA e hiperleucocitose, observou-se uma associação significativa entre morte precoce e 5 características clínicas: idade, desconforto respiratório, insuficiência renal, sintomas neurológicos e presença de coagulopatia(24). O estudo de Bunin e cols, em 1985, evidenciou uma taxa de mortalidade precoce significativamente maior em crianças com leucemia não-linfoblástica aguda (LMA) que desenvolveram hiperleucocitose, em comparação àquelas com o tipo linfoblástica (LLA), tendo este fato sido atribuído ao desenvolvimento mais frequente de desordens sanguíneas severas naquele grupo(22). A frequência de hiperleucocitose em casos de crianças com LMA varia de 12% a 25%(24). Sinais e sintomas de leucostase pulmonar incluem dispneia, taquipneia, hipoxemia e infiltrados pulmonares à radiografia de tórax(23). Estes são causados por congestão pulmonar, dano alveolar e edema intersticial. Tal quadro pode levar à insuficiência respiratória grave e morte precoce(18). Entretanto, suas manifestações radiológicas e clínicas não diferem muito daquelas apresentadas nas complicações hemorrágicas ou infecciosas da leucemia aguda, o que dificulta seu diagnóstico e consequentemente atrasa a instituição da terapêutica adequada(24).

O tromboembolismo pulmonar (TEP) é outro fator causador de morbidade e mortalidade em crianças com câncer. As causas dos eventos trombóticos são complexas, podendo estar relacionadas a diversos fatores característicos da patologia, tais como: uso de cateter venoso central (CVC), com a oclusão parcial ou total de vasos devido a agregados de fibrina ao redor do cateter; anormalidades de coagulação relacionadas à doença ou ao tratamento; uso de altas doses de drogas que podem afetar a coagulação ou o endotélio vascular; lise tumoral rápida; estados pré-trombóticos adquiridos ou previamente presentes; trombogenicidade da hiperalimentação intravenosa (por lesão endotelial direta secundária a infusão hiperosmolar); e microagregados plaquetários decorrentes de transfusões(25). No estudo de Uderzo e cols, em 1995, a maioria dos casos de insuficiência respiratória aguda devido a TEP iniciou-se de poucos dias a poucas semanas após o início de lise tumoral induzida por quimioterapia e se desenvolveu mais precocemente nos pacientes com maiores contagens iniciais de células brancas sanguíneas(25).


Sabe-se que as transfusões sanguíneas são recursos terapêuticos valiosos usados no manejo da criança com leucemia. No entanto, a lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão (TRALI, na sigla em inglês) é um evento adverso de risco, que foi recentemente identificado como uma causa importante de mortalidade associada a este procedimento. Ela ocorre durante ou até 6 horas após a transfusão sanguínea, e os sinais e sintomas típicos são desconforto respiratório agudo, edema pulmonar não-cardiogênico, hipóxia e, frequentemente, hipotensão e febre. A radiografia torácica geralmente revela infiltrados intersticial e alveolar bilaterais. As reações imunes adversas induzem ao aumento da permeabilidade capilar pulmonar e, consequentemente, ao edema pulmonar. A TRALI tem sido descrita como ocorrendo após a infusão de qualquer componente sanguíneo contendo plasma. Entretanto, Yui e cols, em 2007, descreveram um caso de TRALI após infusão de células medulares em uma criança de 10 anos de idade com LMA. Ela iniciou um quadro de tosse severa, aumento na produção de secreção, taquipneia e queda de saturação periférica de O2 (SpO2) cerca de duas horas após o início da infusão. Apesar da terapêutica instituída, evoluiu com rebaixamento do nível de consciência e oligúria, necessitando de ventilação mecânica invasiva, o que evidencia a gravidade de tal complicação(26).

MANEJO DA INSUFICIÊNCIA RESPIRATÓRIA

As doenças hematológicas severas estão associadas com taxas de mortalidade e morbidade consideráveis, relacionadas tanto à própria doença quanto ao tratamento aplicado(27). As complicações associadas a essas patologias, com variados níveis de gravidade, muitas vezes requerem a internação dos pacientes em Unidades de Tratamento Intensivo (UTI), principalmente quando há necessidade de instituir o suporte com ventilação mecânica invasiva. Em um estudo realizado com uma população heterogênea de pacientes portadores de patologias hematológicas, incluindo uma grande porcentagem de crianças com leucemia aguda, foi evidenciado que 41% dos casos faleceram dentro de 60 dias contados a partir da admissão à UTI, e os fatores significativamente associados a essa mortalidade foram o uso de drogas vasopressoras e de ventilação mecânica. Os pacientes admitidos por septicemia e insuficiência respiratória (este último correspondendo a 31% dos casos) tiveram uma mortalidade muito mais alta do que aqueles admitidos por todas as outras razões combinadas(27). Os casos de insuficiência respiratória que requerem ventilação mecânica apresentam uma taxa de mortalidade de 75% a 96% entre aqueles pacientes com câncer ou alterações imunológicas(18).

O tratamento da doença de base mostra uma relação significativa com a incidência de admissão à UTI. Os pacientes receptores de TMO alogênico apresentam maior incidência (cerca de 27%) do que os receptores do tipo autógeno (10%) ou os submetidos a quimioterapia (18%)(27). As principais razões de admissão de pacientes em UTI pós-TMO são insuficiência respiratória, choque séptico ou cardiogênico, insuficiência hepato-renal e eventos intracranianos agudos(28). No estudo de Hayes, em 1998, com 44 crianças admitidas na UTI pediátrica pós-TMO, 34 apresentavam diagnóstico de leucemia (cerca de 78%). Cerca de 52% do total de casos foram internados devido à insuficiência respiratória e 75% requereram ventilação mecânica, com uma duração média de 5 dias. Os fatores relacionados a pior prognóstico foram pneumonite viral comprovada e lesão pulmonar(28).

Infelizmente, em muitos casos, a estratégia de se usar ventilação mecânica invasiva não é terapêutica, mas apenas para suporte de vida, e a decisão sobre a instituição ou não de tal recurso torna-se muito difícil(27). É necessário que sejam estabelecidos critérios para seleção de pacientes que realmente se beneficiariam de tal decisão, baseando-se em fatores indicativos de melhor prognóstico, a fim de que não se institua uma terapia intensiva apenas para prolongar a vida e que acabaria por prolongar também o sofrimento do doente e de sua família(28). Hayes sugere que, nos casos que apresentam os fatores de risco para pior prognóstico e que requerem ventilação mecânica, a duração do suporte seja restrita quando não há melhora dentro de 72 horas(28).

Por outro lado, a utilização de ventilação não-invasiva (VNI) pode ser uma excelente alternativa de suporte para alguns casos de insuficiência respiratória aguda. Nos pacientes imunocomprometidos, a escolha por VNI poderia evitar as complicações relacionadas à entubação traqueal (como sangramento, barotrauma e infecção), melhorando o prognóstico(29). Marino e colaboradores, em 1997, relataram o caso de uma menina de 4 anos de idade, com diagnóstico de LLA, que apresentou um quadro de SDRA de origem séptica quando em remissão após a fase de reindução da terapia. O quadro inicial era de hipóxia severa não-responsiva à administração de O2 suplementar, hipocapnia, taquipneia, taquicardia e febre. A gasometria arterial evidenciou acidose metabólica severa. Foi iniciada a VNI usando dois níveis pressóricos (BiPAP, na sigla em inglês), através de máscara nasal. A criança permaneceu na VNI por 24 horas consecutivas, e depois foi iniciado um esquema intermitente com O2 via máscara de Venturi. Após 7 dias, a criança permaneceu apenas com suporte de O2 através de máscara. A única complicação observada foi uma pequena lesão de pele na região da ponte nasal após dois dias de tratamento, e que poderia ser evitada com melhor proteção da pele na interface com a máscara. Assim, a VNI pode ser considerada uma ferramenta importante no manejo de crianças com patologias malignas hematológicas que desenvolvem insuficiência respiratória, com menores riscos de complicações(29).

Uma alternativa à ventilação mecânica convencional é o uso de ventilação de alta frequência (VAF), que pode ser aplicada em crianças com hemorragia alveolar difusa pós-TMO. Seu objetivo é recrutar e manter um volume pulmonar "ideal" e favorecer a troca gasosa enquanto minimiza a lesão pulmonar(18).
A complexidade do quadro clínico apresentado pelas crianças com leucemia e que desenvolvem complicações pulmonares muitas vezes requer a aplicação de procedimentos invasivos. A cirurgia torácica pode ser utilizada para fins diagnósticos, como coleta de material para biópsia, ou terapêuticos, para ressecção de tecido tumoral. Entretanto, as condições clínicas dos pacientes, envolvendo fatores de risco como desordens de coagulação, trombocitopenia, predisposição a complicações infecciosas e tempo prolongado de internação pós-operatória em UTI, podem fazer com que se discuta mais aprofundadamente a real necessidade do procedimento. Segundo Habitch e colaboradores, a mortalidade precoce pós-cirurgia torácica em pacientes com leucemia (inclusive crianças) está mais relacionada ao grau de comprometimento respiratório causado pela doença pulmonar em si do que à extensão da ressecção pulmonar ou aos fatores de risco associados à patologia e ao procedimento(7). A ressecção cirúrgica nos casos de patologia pulmonar localizada apresenta uma taxa de mortalidade e morbidade relativamente baixa, podendo ser realizada com fins terapêuticos e diagnósticos. Já nos casos de doença aguda difusa, a taxa de mortalidade precoce é alta, tornando-se questionável o benefício terapêutico da ressecção cirúrgica(7).

As crianças que desenvolvem TEP devem ser imediatamente abordadas com suporte ventilatório e terapia trombolítica. Devido ao risco aumentado de sangramentos, elas devem ser cuidadosamente monitoradas quanto às condições clínicas e aos índices de coagulação, principalmente as que apresentam trombocitopenia(25). Na maioria dos casos relatados no estudo de Uderzo, o suporte ventilatório foi feito através de ventilação mecânica invasiva com pressão positiva, com parâmetros ventilatórios estabelecidos para manter uma PaCO2 de 30-35 mmHg e com fração inspirada de O2 (FiO2) e pressão positiva expiratória final (PEEP, na sigla em inglês) suficientes para assegurar um transporte de O2 adequado, com o mínimo de alteração hemodinâmica. Em casos de anormalidades pulmonares unilaterais, fez-se uso de ventilação sincronizada independente, através de entubação seletiva (tubo biluminal sem cuff e dois ventiladores sincronizados), reduzindo-se, assim, o barotrauma no pulmão menos comprometido(25).

Conforme relatado anteriormente, a hiperleucocitose é outra complicação grave da leucemia e que deve ser abordada precocemente. O tratamento imediato padrão envolve a terapia de suporte clínico (fluidos intravenosos, alopurinol e correção da coagulopatia e da trombocitopenia) e a leucocitorredução. Esta última é alcançada através de leucaférese e hidroxiureia, seguidas de quimioterapia de indução. As vantagens da leucaférese baseiam-se no fato de que os blastos circulantes são removidos rapidamente, e que a remoção de grande número de células leucêmicas e a capacidade de administrar plasma fresco e eletrólitos em um único procedimento podem reduzir significativamente o risco de hemorragia e Síndrome de Lise Tumoral. Suas desvantagens são: requer a colocação de cateter venoso central; não é um procedimento que está sempre imediatamente disponível; e pode piorar a trombocitopenia, devido à remoção de um grande número de plaquetas juntamente com os leucócitos, durante o procedimento. Contudo, apesar de ser amplamente utilizada, ainda não há um consenso na literatura sobre parâmetros de início, duração e término da leucaférese(24).

A doença pulmonar avançada decorrente do tratamento instituído para tumores hematológicos geralmente é progressiva. Isso faz com que muitas crianças sobrevivam ao tumor, mas morram por insuficiência respiratória. Nesses casos, o transplante pulmonar torna-se uma opção aceitável de tratamento. Porém, sua indicação permanece controversa, uma vez que são pacientes de alto risco, devido à sua capacidade imunológica presumidamente anormal. A imunossupressão adicional, necessária ao procedimento cirúrgico, poderia aumentar os riscos de complicações infecciosas pós-operatórias(15,16).

O grupo de Pechet, em 2003, avaliou os resultados obtidos com um grupo de crianças com câncer (5 com leucemia e 1 com meduloblastoma) submetidas a transplante pulmonar, e que haviam previamente sido tratadas com quimioterapia, radioterapia e TMO. A função pulmonar destas crianças estava seriamente comprometida, com um volume expiratório forçado no 1ºsegundo (VEF1) de 17+-5% e uma capacidade vital forçada (CVF) de 28+-19% do predito. Duas crianças eram dependentes de ventilação mecânica invasiva e duas necessitavam de ventilação não-invasiva (VNI) pelo menos à noite. Os resultados mostraram que estes pacientes não apresentaram diferenças significativas na apresentação clínica pós-transplante. Porém, apresentaram menos episódios de rejeição aguda e uma incidência ligeiramente maior de infecções oportunistas. Assim, o transplante pulmonar seria um procedimento seguro de ser realizado nesta população, contudo faz-se necessário avaliar mais precisamente o estado imunológico anterior ao transplante, a fim de se estabelecer um regime específico de imunossupressão pós-operatória(16).

Técnicas inovadoras também vêm sendo investigadas para melhor manejo da insuficiência respiratória em crianças com leucemia. A oxigenação extracorpórea por membrana (ECMO, na sigla em inglês, ou CEC) faz parte deste grupo de novas tecnologias. É uma técnica que usa uma máquina pulmão-coração modificada para prover suporte respiratório temporário para pacientes com insuficiência respiratória intratável. Ela fornece oxigênio suplementar suficiente para satisfazer as necessidades teciduais, enquanto os pulmões são gentilmente ventilados para prevenir o barotrauma e promover o reparo tecidual pulmonar(4). Entretanto, o quadro de citopenia, coagulopatia e imunossupressão, característico desta população de pacientes, seria um critério de contra-indicação à utilização desta técnica, devido ao risco aumentado de infecção e sangramento(4, 30). Neste contexto, têm-se pesquisado o real benefício desta técnica nesta população de pacientes. Lindén e cols, em 1999, utilizou a CEC como terapia de resgate em 4 crianças (sendo 3 com leucemia aguda) com insuficiência respiratória por pneumonia, e que não responderam à ventilação mecânica convencional. O período de CEC variou de 7 a 43 dias. Apesar de ser uma terapia demorada, ela se mostrou eficaz para manter uma oxigenação satisfatória enquanto o parênquima pulmonar se recuperava, e não esteve associada ao desenvolvimento de septicemia, justificando sua utilização segura neste grupo de pacientes. A função pulmonar destas crianças se normalizou dentro de 6 meses após a descontinuação da CEC, evidenciando ausência de sequelas a médio prazo(4). Já em 2009, Meister e colaboradores aplicaram a CEC em 4 crianças com leucemia por um período de 9 a 17 dias. Nenhuma delas apresentou infecção adicional durante a terapia e apenas uma apresentou sangramento. Duas crianças faleceram durante o tratamento, mas apenas uma morte esteve relacionada a complicações prováveis da técnica (sangramento maciço não-tratável). Os autores concluíram que sepse, neutropenia e trombocitopenia não devem ser consideradas contra-indicações absolutas à utilização da CEC, e que esta deve ser iniciada precocemente na presença de insuficiência respiratória ou hemodinâmica severa, refratária ao suporte convencional(30).

CONCLUSÃO

Com base no exposto acima, conclui-se que a insuficiência respiratória é uma complicação grave da leucemia aguda em crianças, com diversas etiologias, tanto decorrentes da patologia em si como do tratamento intensivo instituído para combater a doença de base. O arsenal terapêutico mostra-se vasto e deve ser aplicado com o intuito de, sempre que possível, alcançar uma melhor qualidade de vida para a criança e minimizar o risco de morte.

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Autor(es):

BEATRIZ SILVA MENEZES DA CUNHA (1)

Publicado em 24/02/12 e atualizado em 20/04/17
Artigo: Insuficiência Respiratória em Crianças com Leucemia Aguda Artigo: Insuficiência Respiratória em Crianças com Leucemia Aguda Revisado by Faça Fisioterapia on 06:53 Nota: 5